为糖尿病、慢性肾病等代谢性疾病的药物研发提供告终构信息 ，6月7日，一篇名为《FGF激素旌旗灯号传导的布局根蒂根基》的论文于《天然》于线揭晓，给方才建立两周年的浙江瓯江试验室奉上了一个华诞礼品。新闻发布会上，中国项目院院士、瓯江试验室首席科学家李校堃把Klotho卵白比作烛光里的纺织女神，把硫酸乙酰肝素（如下简称肝素）比作黑夜中的烛光，女神手持两根FGFR（受体）纺针，四者协同作用，通报生命的旌旗灯号，编织着生命的神奇。

这项研究是纤维细胞生长因子范畴的全新发明，完全推翻已往近三十年科学界对于在FGF旌旗灯号激活机制模式的固有认知 ，李校堃暗示， 完成为了FGF旌旗灯号激活胞外区域的 末了一张拼图 。

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陈高帜传授、李校堃院士、穆萨 穆罕默迪研究员三位通信作者合影。受访者供图

李校堃、温州医科年夜学传授陈高帜、瓯江试验室研究员穆萨 穆罕默迪为通信作者，杭州医学院副研究员陈凌峰、温州医科年夜学玻士生付丽丽、西湖年夜学研究员孙京川、温州医科年夜学硕士生黄志强以及方明真为论文配合第一作者。

见证生命周期的生长因子家族

整个纤维细胞生长因子（FGF）家族成员有着 高度守旧 的特色，从线虫到人类，每一一种植物体内都有它们的身影，它们于要害功效区域点位都高度相似，是维持代谢、构造稳态以及发育的间接操盘手。

迄今为止，FGF家族共有18个多肽成员，根据被发明前后挨次，定名FGF家族编号末了编号达到了23，厥后研究职员归并以及剔除了了一些编号，只留下了18个成员，20多年不曾发明新的家族成员。这18个成员又被分为5个旁排泄亚家族以及1个内排泄亚家族，调治多种细胞的迁徙、增殖、分解、存活、代谢勾当以及神经功效，整个家族与数十种疑问疾病紧密亲密相干。

此中，内排泄亚家族成员与2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏疾病等多种疾病有关。它们是调治胆汁酸、脂质、葡萄糖、维生素D以及矿物资离子稳态的主要激素，也是医治一系列代谢性疾病的主要靶点。

FGF经由过程旁排泄或者内排泄体式格局阐扬作用，18个配体与7个受体（成纤维细胞生长因子受体，简称FGFR）和其他份子化合物组合，从而开启了旌旗灯号转换，搭建起细胞对于交际流的一座桥梁。

FGF家族作为医治代谢性疾病的主要靶点被赐与了厚望，多种相干药物都已经上市。FGF家族也是课题组始终以来的专攻范畴，李校堃以FGF作为研究对于象开发了构造毁伤与再生修复新药 艾夫吉夫 等，于药店中随处可见。

陈高帜暗示，为了加速糖尿病，慢性肾病等代谢性疾病的药物研发，咱们之内排泄亚家族成员FGF23为方针开展研究，力求展现此中主要的信息布局。

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穆萨 穆罕默迪以及陈高帜于试验室内。受访者供图

穆罕默迪形象地描写了FGF的作用， 假如新陈代谢是一盏灯，那FGF是开关体式格局之一，咱们初次找寻到了FGF调治代谢的事情道理，为往后打开、封闭或者补缀灯提供了路子。为调控类药物研发提供事情道理以及要害信息。

配体找受体 完成 装配 拆卸

纤维细胞生长因子家族中18个多肽功效各别，怀揣着差别的信息使命，游走于细胞液以及血管中，它们详细是如何帮忙细胞激活下流旌旗灯号通路，调控发育，分解，增殖，再生等生命历程，是一个极其繁杂的历程。

细胞与外界沟通，需要一个毗连表里部的旌旗灯号转换 装配 ，第一个整机是由细胞排泄出的受体。细胞膜向外开释出受体，如同颀长的 头发 ，发梢朝外，发根于内。细胞外的 发梢 遇到适合的前提，它就能够拉拽其他 头发 完成 二聚化 的历程，造成 二聚体 ，于细胞膜外部完成为了 装配 的拆卸。紧接着，两跟 发根 激酶域贴于一路，于细胞膜内彼此磷酸化，细胞内也完成为了拆卸。至此，一个完备的旌旗灯号转换 装配 降生了。

拆卸旌旗灯号转换 装配 的焦点就于在 拉拽 这一动作，缭绕这个不起眼的 动作 ，科学家已经经研究了几十年。

于微不雅标准下，旌旗灯号转换 装配 的拆卸历程很是难以察觉。2018年，陈高帜作为第一作者，于导师李校堃以及穆罕默迪的引导下于《天然》揭晓了一篇论文，初次展现了 Klotho卵白是怎样 拉拽 一个配体与一个受体彼此联合，维持三元复合物的不变性，其时的研究中，科学家遍及以为 装配 是三种卵白质拆卸而成，虽然知道别的一个 拉拽 东西 肝素（HS）的存于，作为配合受体也起到了必然的作用，可是一直未不雅察到现实证据。

陈高帜说，其时使用的X射线衍射技能，卵白复合物增添了肝素后，变患上很是难以结晶，直到厥后使用冷冻电镜技能，才解决了这个年夜问题。

新剖析的四元复合物比三元复合物多出的一 元 就是由肝素 拉拽 而来。原本1:1:1的三元复合物，酿成了1:2:1的不合错误称模子。至此，课题组团队世界上初次发明了异源二聚体模子，被科学家所遍及承认二十多年的对于称的二聚化模子再也不是独一。这类不合错误称模子可以推广到FGF旁排泄亚家族，FGF整个家族的奥秘行将发表。

陈凌峰说，细胞膜内 发梢 激酶域的磷酸化、四元复合物的布局剖析、异源不合错误称受体模子的发明、肝素的怪异作用、内排泄亚家族可以通用该模子等多个发明，每个都是世界难题。FGF旁排泄家族、内排泄家族于细胞膜表里旌旗灯号激活都已经经没有须要做冷冻电镜阐发布局信息，为该范畴的研究画上了一个完善的句号。

肝素揭示 月老 绝活

旁排泄亚家族的多肽作为配体，从细胞中分散出来，很是容易地与 邻人 细胞的受体联合，无法出远门。

而内排泄亚家族的多肽就活跃患上多，FGF23最重要来历在骨头，而阐扬作用重要肾脏，FGF21降生在肝脏，却于脂肪中年夜显身手，FGF19降生肠道，活跃于肝脏。

内排泄亚家族的多肽经由过程细胞液、血液进入体内轮回深切各个器官，寻寻找觅，完成着作为配体的任务，镶嵌于细胞膜外，此中的要害就是肝素的 拉拢 。

受体有7个成员，于已往传统认知中，科学家们以为只要不异受体才气联合造成同源二聚体，然而，新发明证实了差别受体也能够被 拉拽 ，肝素揭示出 月老 绝活。

肝素于细胞膜外很常见，并且体积小，很轻易被轻忽。其他科学家早已经证实，没有肝素，旌旗灯号激活装配底子没法完成组����APP转，可是谁也没有料到，细胞膜外云云常见的肝素居然作用怪异。团队用冷冻电镜揭秘了三个四元复合物单颗粒的微不雅布局时发明，肝素这个不起眼的 小个子 实在是个共受体，还可以以及 Klotho卵白一路，而且给一个三元复合物 拉拽 一个零丁的受体，肝素 拉拽 差别的受体，为科学家完备展示了异源二聚体激活这一要害步调。

肝素从存于感 卑微 一下跃升到了很是主要的职位地方。

这其实不是对于原本的对于称性模子的通盘否认，只是于对于称模子以外，不雅察到了越发繁杂的不合错误称模子，进而发明了越发神奇的征象。 陈高帜注释道。

柳暗花明 完成世界级难题

早于2000年，穆罕默迪传授作为纤维细胞生长因子专家就剖析了FGF同源二聚化激活对于称模子。以后的20多年里，人们一直以为同源二聚化激活对于称模子是独一的模子，2018年，穆罕默迪以及李校堃作为通信作者于Nature发文解读了FGF23于旌旗灯号传导中共受体作用机制，2023年，穆罕默迪又以及中国科学家团队缭绕FGF23再次刊发重磅科研结果，完全解开了这个谜团。

这项乐成的中外互助来历在穆罕默迪以及李校堃一次于高登研究集会上的相遇，二人一见如故，重逢恨晚，不异的学术门路以及志向寻求让二人商定此后必然要增强互助，互通有没有。今后，李校堃约请穆罕默迪来华演讲，礼聘他担当温州医科年夜学的客座传授，而李校堃的学生们也不停被派往穆罕默迪的试验室学习进修。两年前，瓯江试验室建立后，作为首席科学家的李校堃又礼聘退休的穆罕默迪为试验室的资深研究员，于中国继承开展协同攻关。

陈高帜、陈凌峰两位师兄弟是前后前去穆罕默迪试验室，陈高帜是2018年上一篇Nature论文的第一作者，也是这篇论文的通信作者之一，于两位师长的引导下，年仅35岁的陈高帜就手握两篇顶刊论文。

2018年3月份，完成三元复合物剖析的师兄陈高帜预备回国，同时，于国度留学基金委以及中国科协的资助下，论文配合第一作者、其时玻士于读的陈凌峰也来到穆罕默迪位在纽约年夜学的试验室，接替师兄继承于纽约年夜学事情，预备霸占四元复合物这个难关。

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陈凌峰于穆罕默迪的试验室处置惩罚FGFR高表达细胞。本人供图

2018年，其时穆罕默迪并无几多玻士生以及玻士后，陈凌峰径自最先重点攻关四元复合物的卵白质布局剖析，半年来没有涓滴进展， 其时，穆萨传授都差点抛却，此刻转头看发明，缓一缓思绪说不定就打开了， 陈凌峰于穆罕默迪的赞成下，停下了科研的脚步，把眼光从细胞膜外转到细胞膜内，起首完成为了FGF23受体胞内旌旗灯号激活装配机制的研究，解决这项世界级难题的论文登载于《Nature Chemical Biology》，陈凌峰再失头继承攻关四元复合物，进展出奇患上顺遂。

剖析模子历程中，难点就于在卵白的纯化。阐发用的高纯度卵白质复合物要求品质过关、不变性强。四元复合物怎么拼起来，如何确保卵白质于样品载网上分离匀称是最年夜的难点。 假如卵白质都是躺着的状况，就拍不到它的三维形态全貌，咱们还就教了世界上冷冻电镜最权势巨子的专家，也毫无措施 。陈凌峰并无顺从冷冻电镜的使用惯例，想出超凡规措施，把 挤成一坨 的卵白质处置惩罚后放到冷冻电镜以前，终极乐成剖析出其布局， 也光荣其时不消列队使用装备 。

完成布局剖析后，陈凌峰将后续事情交给了课题组的海内同事，瓯江试验室、温州医科年夜学多位硕玻士接力完成为了后续试验，于细胞程度开展布局的验证事情，验证冷冻电镜不雅察到的四元复合物是否于细胞上发生。

除了了卵白纯化的超高难度，另有生理上的压力。陈高帜回忆道，破费多年没有科研产出，于任何一个课题组都颇有压力，最难的时辰，觉得这项事情做的让人精疲力竭。不外，每一次浏览文献，看到国际偕行仍旧没有人抢发这一范畴的新进展，本身又给本身打气。

十分困难论文写好预备投稿，差点折戟沉沙。 提起第二篇论文一波三折的投稿过程，陈高帜也是一言难尽。

于投稿前，团队向第一次投稿时吸收论文的Nature期刊编纂发送了一封邮件，简朴问候以后暗示团队又有一项主要结果，得悉对于方正于休假。期刊摆设了另外一位编纂卖力论文的吸收，于预投稿阶段，课题组很快迎来 当头棒喝 ，论文被拒稿了。

穆罕默迪从编纂答复的邮件字里行间斟酌出，编纂对于论文不感乐趣，极可能是看到这又是一篇关在FGF23的论文，就损失了浏览乐趣，梗概率没有细心看过，并且预投稿阶段只要短短一段的结果先容，没有图表数据，信息量太少，彻底表现不出论文的主要性。

因而，科研团队斗胆测验考试间接投全文。 要是被拒绝了，就完全与Nature无缘了，穆萨传授做好了掉败的预备，年夜不了转投其他杂志。 陈凌峰回忆道。

穆罕默迪又向期刊编纂发了一封言辞诚心的信，请对于方从头浏览论文，终极编纂回信， 很抱愧，咱们以前没有出格的存眷到这个立异点，但愿投到这边来了。 看到期刊编纂收回决议，采用论文，这才松了一口吻。

陈高帜说， 假定咱们的结果属在那种处境尴尬、可上可下的程度，论文梗概率被拒失。

于布局生物学范畴，李校堃、陈高帜团队更倾向在药理方面的研究。接下来，陈高帜的使命仍旧是沿着这条门路研讨， 咱们把这台呆板给解析研究透了，后面的思绪就是研究它怎样开慢点或者者开快点，开发适合的药物来影响细胞旌旗灯号激活的路径，以此找到一条医治代谢性疾病的可行性前途 。

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