布莱克肖团队指出，付向东团队的研究结论多是于一些神经元表达泄露的小鼠上得到的，这些小鼠于试验最先前应被剔除了，付向东团队于试验中缺少须要的变量节制。

付向东团队以为，星形胶质细胞到神经元的转化多是因为现有神经元泄露致使的可能性仍待验证，但今朝的scRNA-seq以及免疫染色数据注解，与成熟星形胶质细胞比拟，星形胶质细胞亚类或者星形胶质细胞样具备更高的分解威力，能从头构建神经元谱系。

付向东。图片来历：脑科学世界

按捺Ptbp1卵白可使年夜脑中的星形胶质细胞转化为神经元吗？这是胶质细胞——神经元转分解范畴中一个悬而未决的争议。近日，这一范畴再起波涛。

本地时间6月7日，《天然》（Nature）杂志于“Matters Arising”栏目登载了闻名神经科学家美国约翰 霍普金斯医学院（John Hopkins University School of Medicine）赛斯 布莱克肖（Seth Blackshaw）传授团队与西湖年夜学讲席传授付向东团队的“争辩”。

布莱克肖团队以为，Ptbp1敲除了不会引诱星形胶质细胞到神经元的转化，付向东团队则以为敲低Ptbp1可以引诱星形胶质细胞到神经元的转化。

冲破

“争辩”发源在其时还于美国加州年夜学圣地亚哥分校的付向东团队2020年6月揭晓在《天然》的一篇封面论文。于该文章中，付向东团队陈诉了一项奋发人心的发明：于星形胶质细胞中敲低Ptbp1可以于帕金森小鼠模子中引诱孕育发生新的多巴胺功效性神经元，重修受损的神经环路，并有用医治帕金森综合征相干的运动障碍。

付向东团队2020年揭晓在《天然》的论文截图。

这项研究被以为是神经退行性疾病医治的新冲破，对于帕金森综合征及其他神经退行性疾病提供了极具远景的医治计谋。于这项研究以前，2020年4月����APP，中国科学院神经科学研究所杨辉团队于《细胞》（Cell）发文，报导了应用CRISPR-CasRx体系于小鼠中敲低Ptbp1，实现了高效且特异地将纹状体中星形胶质细胞转分解成为多巴胺神经元用以改良小鼠中帕金森疾病的症状。

杨辉团队2020年4月揭晓在《细胞》杂志的论文截图。

两项研究彼此违书，提醒Ptbp1的主要作用。于付向东团队2020年的论文揭晓时，《天然》的审稿人之1、瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）帕金森疾病范畴专家Ernest Arenas传授专门撰写了评论文章，对于这两项研究的成果作出高度评价，尤为是于临床转化上的庞大意思。不外，付向东以及杨辉后堕入学术抄袭风浪。

常见的神经退行性疾病如帕金森综合征、脑萎缩、阿尔茨海默病等，致病的泉源都是相干神经元的“磨灭”。假如能使神经元再生，神经退行性疾病也许就迎来了“解药”。是以，科学家们始终于测验考试经由过程各类要领来修复神经元。这一议题还被以为是诺奖级另外研究课题。

胶质细胞广泛漫衍在神经体系，是最靠近神经元的细胞，年夜大都神经元再生研究都缭绕胶质细胞向神经元的转化睁开。于以往的研究中，这类改变乐成率较低，直到付向东团队研究的呈现。

付向东团队发明了一种只需一步转分解便可孕育发生功效性神经元的计谋。经由过程于体外用慢病毒敲低Ptbp1，附近后发明一半以上的星形胶质细胞体现入迷经元的形态学特性；更为主要的是，于试验植物体内，这类效应可以或许经由过程反义寡核苷酸（ASO）较为简朴地实现。

据《中国科学报》报导，付向东团队的文章揭晓后，全世界至少有10个神经科学研究组当即着手反复试验，但约莫只要三分之一的团队获得了不异的成果，其余团队或者以为新生的神经元并不是来自成熟的星形胶质细胞，或者以为功效性神经元不成再生。

质疑

惊动事后，质疑声逐渐呈现。

美国患上克萨斯年夜学西南医学中央（University of Texas, Southwestern Medical Center at Dallas）的张春立传授就曾经提出质疑，经由过程严酷的谱系追踪，张春立团队发明小鼠年夜脑中呈现的新生神经元不是由星形胶质细胞转分解而造成的，而多是因为病毒载体泄露传染的内源性神经元。本地时间2021年9月27日，相干论文揭晓在《细胞》杂志上。

张春立团队2021年揭晓在《细胞》杂志的论文截图。

本地时间2021年10月5日，布莱克肖团队于预印本消息网BioRxiv上揭晓文章提出质疑，他们经由过程谱系追踪、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及电心理试验发明，于视网膜穆勒胶质细胞（retinal M?ller glia）或者年夜脑星形胶质细胞（Astrocytes）中特同性地敲除了Ptbp1其实不能有用引诱胶质细胞转分解为神经元。

本地时间2022年6月14日，布莱克肖团队将前述研究中关在视网膜穆勒胶质细胞的转分解研究成果正式揭晓在《细胞-陈诉》（Cell Reports）上，关在年夜脑星形胶质细胞的部门则在本地时间2023年6月7日正式揭晓在《天然》杂志。

于布莱克肖团队6月7日的《天然》文章中，他们指出，付向东团队的研究结论多是于一些神经元表达泄露的小鼠上得到的，这些小鼠于试验最先前应被剔除了，是以他们以为，付向东团队于试验中缺少须要的变量节制。

经由过程谱系追踪体系以及scRNA-seq，布莱克肖团队阐发了携带Ptpb1杂合或者纯合突变体的星形胶质细胞，发明不管神经元是否毁伤，敲除了Ptbp1都不会引诱星形胶质细胞向神经元转换。而且，敲除了Ptbp1不会转变胶质细胞的心理特征。

布莱克肖团队又对于小鼠皮质、纹状体、黑质的野生型、杂合子以及纯合子Ptbp1缺掉星形胶质细胞举行单细胞RNA测序，未能不雅察到神经元特同性基因表达的转变。他们以为，这凸起了使用谱系追踪、基因表达谱阐发等要领于研究细胞类型转换中的主要性。

值患上一提的是，2023年2月，杨辉团队也于《天然-基因医治》（Nature Gene Therapy）上发文，指出使用Cas13x敲低Ptbp1后没法于体内引诱胶质细胞向神经元的转化，否认了其团队2020年揭晓在《细胞》的研究成果，并以为以前的成果是由载体泄露致使。

杨辉团队2023年2月揭晓在《天然-基因医治》的论文截图。

回应

本地时间2023年6月7日，于与布莱克肖团队的质疑文章同期的《天然》杂志中，付向东团队举行了回应。

付向东团队2023年6月7日揭晓在《天然》的回应文章。

于阐发了布莱克肖团队的scRNA-seq数据后，付向东团队患上出了相反的结论。付向东团队以为，布莱克肖团队所陈诉的Ptbp1敲除了引诱的表型与其陈诉的Ptbp1敲低引诱的表型差别。Ptbp1敲除了与敲低的差别反映近似在另外一种重要的负神经发生调治因子Rest，Rest敲低促成神经发生，而Rest敲除了致使神经干细胞以及成熟神经元灭亡。因为遗传赔偿，与基因敲除了比拟，愈来愈多的基因于敲低后显示出差别的表型。

从机制上讲，已经知Ptbp1下调可于年夜大都细胞类型中引诱其新的区域旁系Ptbp2，Ptbp1以及Ptbp2同时缺掉则会致使细胞灭亡。乐成的星形胶质细胞到神经元的转化需要于Ptbp1敲低的细胞中降低Ptbp2表达，就像于年夜脑发育历程中不雅察到的那样。这类Ptbp2的动态调解可以或许注释敲除了与敲低引诱的差别表型：于Ptpb1敲低细胞中，Ptbp2可能仍旧可以或许举行动态调控；然而，于Ptbp1敲除了细胞中，引诱的Ptbp2可能被迫维持于高程度，以确保细胞的活气，从而避免神经元重编程历程中所需的持续下调。

付向东团队以为，星形胶质细胞到神经元的转化多是因为现有神经元泄露致使的可能性仍待验证，但今朝的scRNA-seq以及免疫染色数据注解，与成熟星形胶质细胞比拟，星形胶质细胞亚类或者星形胶质细胞样具备更高的分解威力，能从头构建神经元谱系，这是将来的研究要解决的问题。

Matters Arising是《天然》为促成学术争鸣而设置的栏目。2020年8月，《天然-可连续性》（Nature Sustainability）曾经揭晓社论先容这一栏目，该文章暗示，设置装备摆设性的攻讦对于学术辩说的推进至关主要，偕行评审的文章是学术研究体系的支柱之一，一篇文章的偕行评审其实不止在期注销版。学术辩说终极会引发新的研究。

按捺Ptbp1卵白是否可使年夜脑中的星形胶质细胞转化为神经元，还需要更多的试验数据来证实。学术争议无可厚非，正如付向东向《中国科学报》所述，年夜巨细小的争辩鞭策科学不停向前，“不克不及有质疑就不做了，我于不停地争辩中获得了许多新的观念。脚踏实地，对于了就一往无前，固然错了就敢于认可。”

据西湖年夜学官网信息，付向东1982年卒业在武汉年夜学，并得到病毒学学士学位，1983年经由过程中美生物化学结合招生（CUSBEA）规划留学美国凯斯西储年夜学，并在1988年得到生物化学玻士学位，1988年至1992年于哈佛年夜学生化与份子生物系完成玻士后练习。付向东1992年插手加州年夜学圣地亚哥分校细胞与份子医学系，历任助理传授（1992-1998）、副传授（1998-2002）、正传授（2002-2018）以及卓异传授（2018-2022）。2023年1月，付向东从美国加州年夜学圣地亚哥分校去职，全职回国，加盟西湖年夜学。

（原标题：《天然》存眷“神经再生”研究真实性，中美顶级科学家发文“坚持”）

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