BPDCN开始发生于那些常常被晒的部位，如头顶，而且这些肿瘤带有因紫外线辐射诱发孕育发生的新突变。紫外线引诱的毁伤先在恶性转化，于皮肤中发生恶性转化的BPDCN细胞可以散布到其他部位，包孕之前未受累的骨髓，并可能致使皮肤癌复发。

紫外线会成为一种稀有急性白血病的推手。

本地时间6月7日，《天然》（Nature）杂志于线登载的一项研究显示，原始浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）发源在骨髓中的克隆（癌前）造血前体，紫外线辐射会引诱BPDCN癌前细胞的进化，进而致使BPDCN的发生。

该研究由美国麻省理工学院以及哈佛年夜学玻德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）加布里埃尔 格里芬（����APPGabriel K. Griffin）等人，和丹娜 法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）、布莱根主妇病院（Brigham and Women s Hospital）等研究机构的研究职员配合完成。

原始浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种稀有的急性白血病情势，常以皮肤受损为首发症状，可出现挫伤样，部门造成溃疡，随病情进展可累及骨髓、淋逢迎、其他软构造、中枢神经体系等。

BPDCN在1994年被初次报导，迄今为止全世界共有200多例报导，海内尚无风行病学数据。该疾病诊断时间较长，但进展迅速，且预后不良。有研究显示，BPDCN症状呈现至诊断的中位时间为6个月，最长可达1.5年，复发后常呈现耐药，患者中位保存期为12-16个月。今朝，BPDCN的病发机制不详。

BPDCN发源在骨髓中的造血克隆前体

由一个先人细胞孕育发生的细胞群称为克隆，科学家们已经经发明，携带突变的细胞克隆的生长（扩增）于一般构造中很遍及，这被称为 体细胞镶嵌 。年夜大都克隆不会进展为恶性疾病，但少数细胞会发生分外的转变，于局部构造情况中得到增殖或者存活的上风。

BPDCN常与潜于的克隆性造血相干，克隆性造血是指造血干细胞分解为各系成熟细胞的历程，这些成熟血细胞凡是会发生遗传学异样。正常以为，从克隆性造血到白血病的改变发生于骨髓中，此时特定基因可能会进一步突变，致使肿瘤按捺基因的缺陷或者孕育发生增长恶性细胞存活率的突变组合。癌症疗法、烟草烟雾等外于要素可能会促成携带特定突变的克隆的生长。

为确定骨髓中癌前克隆与BPDCN之间的瓜葛，格里芬团队招募了16名BPDCN患者，包孕9名没有骨髓受累的患者，7名皮肤以及骨髓同时受累的患者，并使用全基因组测序、单细胞RNA测序以及单细胞DNA测序等一系列基因组学要领对于他们的疾病进展历程举行了阐发。

对于骨髓受累样本的靶向测序显示，16名患者中有15名存于致病突变，这些突变触及TET2（11名患者），ASXL1（9名患者）以及RNA剪接因子（9名患者）。进一步阐发显示，骨髓是BPDCN癌前克隆的来历。此外他们还发明，近70%的BPDCN病例存于TET2突变，约莫10%的BPDCN病例存于IDH2热门突变。这注解TET2掉活于BPDCN成长历程中的怪异作用。

格里芬团队的体系发育阐发注解，BPDCN发源在骨髓中克隆扩增的祖细胞，整合的单细胞RNA测序以及基因分型阐发验证了这一点。他们还发明，于骨髓受累的样本中，免疫细胞的分解偏向在孕育发生浆细胞样树突状细胞（pDC）。随后格里芬团队提出了一种模子，克隆（癌前）造血前体孕育发生一系列分解血细胞群，包孕pDC，这些pDC细胞于转化为恶性BPDCN的历程中发生了分外的突变。

为验证该模子，格里芬团队阐发了来自康健供体以及BPDCN患者骨髓样本的pDC突变。单细胞转录以及突变阐发注解，骨髓受累的样本具备更显著的BPDCN特性和突变承担。比拟之下，于没有骨髓受累的样本中，pDC突变承担较低。

紫外线促成癌前pDC生长

接着，格里芬团队评估了癌症体细胞突变目次（COSMIC）中界说的30个突变特性的基因组测序数据（WES以及WGS），发明7名BPDCN患者中有4名具备显著的紫外线辐射相干特性，他们还于别的21个BPDCN样本中检测到10个具备紫外线特性的样本。

进一步阐发发明，BPDCN开始发生于那些常常被晒的部位，如头顶，而且这些肿瘤带有因紫外线辐射诱发孕育发生的新突变。紫外线引诱的毁伤先在恶性转化，皮肤中的癌前pDC或者pDC样细胞于很多环境下是BPDCN的 前身 。于皮肤中发生恶性转化的BPDCN细胞可以散布到其他部位，包孕之前未受累的骨髓，并可能致使皮肤癌复发。

不外，紫外线引诱的DNA毁伤并无间接致使与BPDCN相干的突变，而是促成癌前pDC的生长。经由过程于试验室中造就癌细胞，格里芬团队将分解细胞袒露在紫外线辐射下，不雅察到细胞灭亡跟着紫外线剂量增长而增长。携带TET2突变的pDC细胞比一般pDC细胞更能抵挡紫外线引诱的细胞灭亡，这注解TET2于袒露在紫外线的pDC中具备肿瘤按捺作用。

紫外线促成BPDCN癌前细胞成长为BPDCN的模子示用意。图片来历：格里芬团队论文

格里芬团队以为，其研究证据注解，BPDCN中TET2掉活、皮肤定位以及紫外线相干突变之间存于很强的联系关系，至少部门注释了为何TET2通路中的突变与BPDCN相干。

将来的研究范畴包孕确定TET2怎样影响DNA毁伤反映，和紫外线突变是否会孕育发生可能对于免疫疗法敏感的新抗原。 格里芬团队于论文中写道。

他们还暗示，虽然BPDCN是一种相对于稀有的疾病，但研究血液体系癌前细胞怎样受紫外线影响而发生初期蜕变的模子，也许也合用在一些其他类型的白血病。

《天然》杂志同日发布的一篇评论文章评价道： 作者的发明证实了构造特同性情况怎样驱动癌前克隆的进化，造成一种可以影响局部（如皮肤），并散布到其他（骨髓）部位的癌症。跟着体细胞镶嵌遍及性的证据愈来愈多，有须要进一步研究遗传突变、体细胞嵌合体、塑造细胞存活的要素之间的彼此作用，和正如格里芬等人所夸大的那样，器官特同性突变于克隆细胞谱系惹起的疾病进化中的作用。

参考资料：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06156-8

2. https://www.nature.com/articles/d41586-023-01815-2

3. 王莹, 姚浩, 白海. 母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤病发机制,诊断以及医治的研究进展[J]. 现代肿瘤医学 2022年30卷4期, 709-713页

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