2023年6月2日，北京年夜学生命科学学院陆剑传授课题组与中国医学科学院病原生物学研究所钱朝晖研究员课题组互助，于Advanced Science杂志于线揭晓了题为“Optimization and deoptimization of codons in SARS-CoV-2 and related implications forvaccine development”的论文。该研究展现了改过冠病毒疫情暴发以来，新冠病毒基因组中暗码子使用的纪律及可能的作用机制。研究发明，新冠病毒的暗码子使用环境与人类差异较年夜，偏向使用人类基因组中非偏好性的暗码子。跟着新冠病毒变异株的涌现与演化，暗码子顺应系数（CAI）存于必然颠簸，但整体而言，病毒暗码子使用方面并无出现出越发顺应人类的趋向。此外，该研究提出了基在人类暗码子使用环境优化新冠病毒mRNA疫苗序列的新计谋，设计并验证了表达刺突卵白（Spike，S）的mRNA疫苗候选序列，为将来高效疫苗的研发提供技能支撑。

生物体中的卵白质重要由20种常见氨基酸构成，由61种暗码子编码。除了甲硫氨酸与色氨酸外，其余氨基酸都由2到6种差别的暗码子编码。多个暗码子编码统一氨基酸的征象被称作暗码子的简并性。以往研究凡是以为同义突变（不转变卵白质序列）因为不转变卵白序列，是以不会对于细胞功效及生物体的顺应性孕育发生影响。但最近几年来研究注解，很多同义突变长短中性的，同义暗码子能影响包孕mRNA的布局以及不变性、卵白质翻译效率及卵白质折叠等多个生物历程，从而影响基因的表达。新冠疫情暴发以来，研究者对于新冠病毒基因组序列变异研究年夜多集中于基因组中非同义突变（能转变卵白质序列），尤为是S卵白的非同义替代对于病毒流传性、致病性及免疫逃逸威力等方面的影响，但对于在同义突变的研究相对于较少。

为了探究新冠病毒风行历程中暗码子使用的变迁趋向，该研究使用CAI系数对于9,164,789条新冠病毒基因组序列上累积变异酿成的暗码子使用环境举行了评估。成果显示，病毒的CAI跟着时间的推移而����APP逐渐降落，但存于必然颠簸（图1a）。进一步发明形成CAI颠簸的重要驱动要素长短同义替代以及同义替代结合作用惹起的暗码子使用转变酿成的，纯真思量同义替代对于CAI的影响则相对于较小。该研究还发明新冠病毒于演化历程中，基因组的同义替代位点存于年夜量的C U突变热门，这些C U同义突变凡是会降低病毒于人类细胞中的暗码偏好性，猜度这些C U突变是因为人类细胞中的APOBEC酶家族介导的C U编纂机制匹敌病毒的后果。另外一方面，每一个病毒基因组中发生的其他类型的变异可以或许抵消C U突变对于暗码子优化使用的影响，从而维持新冠病毒基因组整体偏向年夜量使用非偏好性暗码子的趋向。

该研究经由过程双荧光素酶试验评估了70对于含同义突变的新冠病毒序列对于卵白翻译效率的影响。成果显示，新冠病毒偏好性暗码子偏向在加强卵白表达效率，而非偏好性暗码子则降低卵白表达效率（图1b），表示暗码子使用的转变可能于病毒的顺应历程中阐扬了主要作用。该研究初次年夜范围展现了新冠病毒同义替代对于病毒卵白质表达效率的影响，表示人类细胞中APOBEC家族介导的C U编纂体系匹敌病毒的一个可能机制是降低病毒卵白的翻译效率，为深切理解病毒与寄主细胞的彼此作用机制提供了新视角。

?

图1. 新冠病毒暗码子使用的变迁趋向和暗码子使用对于卵白表达的潜于影响（Wu et al., 2023, Adv. Sci.）

mRNA的翻译效率是mRNA疫苗设计中的一个主要思量要素。提高mRNA的翻译效率可以经由过程使用更小剂量的疫苗、削减打针次数来实现更高效的病毒免疫，这是一种经济有用的计谋。鉴在暗码子于卵白质表达中的主要性，该研究基在人类细胞翻译组的暗码子使用环境，提出了暗码子优化的新计谋。他们对于Omicron BA.2.12.一、BA.4/5以及XBB.1.5变异毒株的S基因举行了暗码子优化，并经由过程western blotting试验证明，优化后的mRNA序列具备更高的卵白质表达产量（图1c），其表达效果与Moderna贸易化的mRNA-1273疫苗相称。

总的来讲，该研究夸大了暗码子使用于病毒进化中的主要性，同时提出了暗码子优化的计谋，为mRNA以及DNA疫苗的开发提供了理论参考。研究成果展现了同义突变于暗码子使用以及卵白质表达效率方面的影响，为深切理解病毒与宿主细胞的彼此作用机制提供了新的视角。此外，该研究对于在设计更高效的疫苗、优化疫苗序列以提高卵白质表达效率具备必然意思。

陆剑以及钱朝晖为该研究的通信作者，北年夜生命科学学院玻士研究生吴鑫凯、科兴中维-北京年夜学结合造就玻士后单科家以及医科院病原所的硕士研究生昝富文为本文的配合第一作者，北年夜生命科学学院玻士后唐小鹿也为该事情作出了主要孝敬。该事情获得了国度科技部、北京市天然科学基金委、北京年夜学生命科学学院启东财产立异基金以及医科院立异项目基金等的撑持。

出格声明：本文转载仅仅是出在流传信息的需要，其实不象征着代表本消息网不雅点或者证明其内容的真实性；如其他媒体、消息网或者小我私家从本消息网转载使用，须保留本消息网注明的“来历”，并自大版权等法令义务；作者假如不但愿被转载或者者接洽转载稿费等事宜，请与咱们联系。/乐鱼