5月25日，北京年夜学药学院自然药物及仿生药物天下重点试验室周德敏课题组于国际顶级学术期刊Nature Biotechnology杂志上揭晓《抗原肽嵌合流感病毒为个性化癌症医治疫苗》的研究结果，于小鼠模子上实现了流感病毒传染医治肺癌而不惹起伤风，和预防玄色素瘤、乳腺癌以及结直肠癌向肺部转移的方针。

早于一百多年前临床上就不雅察到，有些癌症患者于传染流感后肿瘤会神奇地消散，但价钱是肿瘤患者要患上一次重伤风。怎样将流感病毒转化为医治癌症的药物而又不危及病人生命，成为医学科技事情者的百年胡想。跟着基因组学以及卵白质组学等多组学技能的成长，各类肿瘤的新抗原被源源不停地挖掘以及发明，哄骗化学合成肿瘤新抗原的多肽序列，诱发机体孕育发生肿瘤特同性免疫反映来医治肿瘤以及预防肿瘤复发，也始终是科学家们起劲的标的目的。然而30多年的起劲险些都付诸东流，这重要缘在化学合成小肽低下的摄入效率、极弱的递呈威力以及免疫原性和繁杂肿瘤免疫微情况等要素按捺其阐扬效应。

周德敏课题组持久从事基在化学-生物学交织的新药发明新技能新要领研究。早于六年前，����APP该团队仿生流感病毒传染后的一般人短时间内再传染的概率年夜年夜降低这一征象，并基在病毒合成生物学-终止暗码编码非自然氨基酸的根蒂根基理论，将流感病毒酿成了复制威力缺掉（PTC）的活病毒[1]，实现了粘膜、体液以及T细胞免疫兼具的病毒疫苗观点的冲破。六年后该团队更上一层楼，将活流感病毒改变成肿瘤医治疫苗并于小鼠模子上患上以验证。

该团队于前期研发的PTC病毒脂质膜上，经由过程胆固醇份子嵌合免疫佐剂CpG寡聚核苷酸，经由过程Click反映将化学合成的小肽份子偶联到脂膜的HA卵白上（图1a）。他们继而借助流感病毒对于肺构造的自然癖好性，经呼吸道将抗原肽高效接收、匀称漫衍并牢牢粘附于肺细胞上，使流感病毒成为抗原肽优秀的递送体系。研究发明，抗原肽嵌合于PTC病毒上可高效活化DC细胞，体现为抗原肽的摄入、溶酶体逃逸以及细胞膜递呈威力年夜年夜提高，24小时后年夜量的抗原肽被递呈到DC细胞外貌（图1b），同时DC细胞相干活化标记及细胞因子排泄也显著增长。研究还发明，尾部静脉打针了玄色素瘤细胞的小鼠经肺部吸入嵌合CpG的PTC病毒后诱发“非细胞病变的炎症情况”，将传染部位的冷肿瘤变为热肿瘤，年夜量的CD4+/CD8+T细胞侵润于肿瘤构造中（图1c），转变了免疫按捺的肿瘤微情况。更主要的是，抗原肽嵌合于PTC病毒上可高效诱发肿瘤特同性T细胞的扩增以及活化，以至抗原肽特同性B细胞活化到达四个数目级的晋升（图1d），机体将抗原肽辨认为病毒的无机构成而诱发强烈的后天免疫反映，于小鼠模子上实现了流感病毒传染医治肺癌的造成以及玄色素瘤细胞向肺部的转移（图1e）。

图1 抗原肽嵌合流感病毒实现靶向肺部递送有用医治玄色素瘤肺转移

研究职员进一步对于流感病毒基因组举行项目化改造，于PB2基因序列引入编码抗PD-L1纳米抗体基因，从而经鼻吸入后仅于传染部位高效表达抗PD-L1纳米抗体（图2a）。研究发明，于小鼠玄色素瘤肺转移模子中医治效果越发优秀（图2b）。此外，经由过程改换携带的肿瘤新抗原，他们于结肠癌、乳腺癌肿瘤肺转移模子上一样实现了医治效果（图2c），为个性化肿瘤医治提供了一种新型医治计谋，具备极年夜的临床转化以及运用价值。

图2 抗原肽嵌合流感病毒进级递送纳米抗体

该研究获得国度天然科学基金、国度立异药物庞大专项、中国玻士后科学基金、宁波市庞大科技使命攻关工程、宁波市甬江引才工程撑持。周德敏课题组纪德重助理研究员、玻士研究生张缘洁为论文配合第一作者，纪德重以及周德敏为论文通信作者。北京年夜学药学院自然药物及仿生药物天下重点试验室为第一义务单元，深圳湾试验室以及北京年夜学宁波海洋药物研究院为互助单元。

参考文献：

[1] Si LL., et al. Generation of influenza A viruses as live but replication-incompetent virus vaccines.Science. 2016, 354, 1170-1173.

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