本地时间3月21日，《天然》（Nature）杂志以新闻特写的情势，发布题为 Bats play host to a horde of nasty viruses can studying their i妹妹unity help stop pandemics? （《蝙蝠是年夜量伤害的病毒的宿主 研究它们的免疫力可否帮忙制止年夜风行病？》）的文章称，研究职员正于研究蝙����APP蝠希奇的免疫体系，但愿有助在避免风行病毒的下一次暴发。

美国科罗拉多州立年夜学（Colorado State University）免疫学家Tony Schountz也暗示： 于将来两三年内，蝙蝠病毒学以及蝙蝠免疫学将取患上一些伟大的前进。

美国杜兰年夜学（Tulane University）的进化生态学家Hannah Frank说，许多科学家对于此范畴孕育发生年夜量乐趣， 我对于咱们的近况感应很是高兴 ，但研究职员对于蝙蝠跨物种免疫反映的研究越多，他们今朝的结论就越恍惚。 咱们也将意想到这个问题有多繁杂。

进入蝙蝠洞

这多是我平生中最漫长的日子之一。 2020年5月的一个夜晚，西班牙国度研究委员会（CSIC）进化生物学玻士Javier Juste来到西班牙的一座烧毁水坝，他轻手轻脚地走进年夜坝的混凝土地道，从它们的栖息地网络了两只中华菊头蝠（horseshoe bats）。

随后，他带着两只蝙蝠于荒凉的高速公路上奔驰，第二天一早就达到了马德里机场，于联邦快递堆栈外，他以及同事给两只蝙蝠实行愉逸逝世，将其骨骼以及器官切片，并挤压到六个标本管中，又将管子放于冷藏箱中以连结细胞存活。 这多是我平生中最漫长的日子之一。 Javier Just说，他花了几个月的时间才得到这趟旅行的许可。

约莫26小时后，样本达到美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）细胞生物学家Thomas Zwaka的试验室。包裹的环境不妙，很多细胞已经经灭亡。之前从未处置惩罚过蝙蝠构造的Zwaka仓猝从蝙蝠标本翼骨中提取骨髓，并从通明的橡胶党羽上切下方形的皮肤构造。

2020年先后，新冠的年夜风行激发科学家对于各类可能携带病毒植物的实验。然而，携带冠状病毒的蝙蝠于北美其实不常见，但它们遍布欧洲。是以，于西班牙某生物站事情的Javier Juste决议将蝙蝠从西班牙的一个蝙蝠栖息地送到纽约市 其时世界上最严酷的封控地之一，也是国际航班年夜范围停飞之处。

借助这些标本，Zwaka团队提掏出了引诱性多能干细胞（iPS cells），Zwaka说，这些细胞领导他的团队 进入了相称年夜的兔子洞 。此前已经有相干研究借助引诱性多能干细胞，展现了一些关在蝙蝠以及病毒进化的紧密亲密接洽。Zwaka与同事一路对于这些细胞表达的RNA（核糖核酸）举行测序，发明了年夜量基本上是病毒片断的部门，此中很多片断是初代冠状病毒基因组。

研究职员还发明，蝙蝠的引诱性多能干细胞中的病毒基因表达比蝙蝠皮肤细胞、小鼠以及人类多能细胞中的病毒基因表达更高且更多样化。更主要的是，蝙蝠的引诱性多能干细胞现实上哄骗病毒片断，打造了看起来像病毒的颗粒。

成果意思特殊。 Zwaka说。当你打造蝙蝠干细胞时，你基本上 叫醒了你于基因组中发明的所有病毒化石 。这些细胞好像体系地接收了基因组中的病毒信息， 险些像海绵同样 ，然后表达出来。 这使患上这些蝙蝠干细胞成为有益在病毒生长的情况。 Zwaka说。但蝙蝠与病毒共存的机制尚不清晰。 一种可能性是，基因插入物以某种体式格局掩护蝙蝠免受病毒损害，就像疫苗同样。 Zwaka暗示。

研究职员规划一方面使用这些干细胞来天生肺、肠道以及血液构造，另外一方面，让这些病毒传染细胞。Zwaka但愿哄骗这类构造更好地相识蝙蝠的免疫力，并终极 为人类康健制订计谋 。团队其别人员正于研究经由过程蝙蝠干细胞开发的蝙蝠类器官，往返答近似的问题。

风凉的基地

于地球另外一处，蝙蝠研究也正开展。

两只圆溜溜、平滑的黑眼睛，藐小的尖耳朵一动一动，毛茸茸的鼻子时时地皱皱，这是一只年青的雄性长舌果蝠（Eonycteris spelaea），它扭动着，尖叫着，偶然伸出粉红色的长舌头舔舐甜甜的饮料。

此雄性长舌果蝠属在新加坡一个研究性孳生基地，这是亚洲第一个研究蝙蝠的孳生基地，约豢养着140只长舌果蝠。它由杜克-新加坡国立年夜学医学院（Duke-NUS Medical School）的病毒学家王林发成立，旨于为研究蝙蝠生物学创举一个受控的情况。

蝙蝠已经经成为一个热点话题， 王林发说。对于在花了几十年时间研究蝙蝠以及感染病的王林发来讲，研究蝙蝠让他孕育发生更多思索。例如，组成蝙蝠免疫体系的细胞特性是甚么，和它们对于传染的反映怎样。此刻蝙蝠正于孳生，团队的研究可以更易地反复。王林发团队与世界各地的十几个团队同享着这个蝙蝠基地。

长舌果蝠是一种名贵的资源，研究职员警惕审慎地照料着它们。蝙蝠喜欢以25摆布的数目群居于风凉的暗中处，它们喜欢鲜嫩切碎的甜瓜、木瓜以及芒果、奶粉以及喷鼻甜的花蜜状液体。对于此，研究职员调解了蝙蝠的饮食以及情况，于每一个笼子的顶部都挂着一个装有 美食 粗夏布袋。于本年（2023年）晚些时辰，当蝙蝠群搬到一个更年夜的笼子后，基地事情职员Randy Foo规划进一步引入更富厚的装备。

基地给了咱们想要的一切。 王林发说。他的办公室里摆满了多年来网络的记念品 一个 蝙蝠侠 钥匙扣、一个蝙蝠印花的杯子、树脂包裹的蝙蝠标本、蝙蝠的框架丹青。

2022年11月，王林发的团队初次揭晓了蝙蝠单细胞测序的成果。研究职员用蝙蝠呼肠孤病毒（Pteropine orthoreovirus）传染了长舌果蝠，这是一种于长舌果蝠中常见的病毒。于蝙蝠的肺细胞中，研究职员发明了很多认识的免疫细胞指纹，好比T细胞，和一些不认识的细胞。

于研究基地，科学家们还研究了蝙蝠的基因组以及植物宿主病毒的多样性。他们还哄骗蝙蝠的细胞开发了气道类器官 由干细胞构成的微型器官。今朝相干试验集中于蝙蝠对于传染的反映，它们的朽迈历程和它们于航行历程中很是活跃的新陈代谢。

蝙蝠细胞以及基因组

蝙蝠是 超等酷的植物 ，Zwaka说。它们是独一进化出航行的哺乳植物，它们哄骗声波于暗中中定位物体，它们体型很小，但寿命出格长，癌症病发率很低。

不外近几十年来，蝙蝠成为人们存眷的核心是由于它们可以或许携带富厚的病毒。某些蝙蝠，尤为是中华菊头蝠，可以容纳异样多样的冠状病毒，此中包孕与新型冠状病毒紧密亲密相干的冠状病毒。一些蝙蝠物种还携带狂犬病、埃玻拉等病毒。可以说，蝙蝠基因组中充满了病毒残留物。

是甚么让它们可以或许忍耐病毒而不呈现传染迹象？

杜克-新加坡国立年夜学医学院感染病学专家Aaron T. Irving团队的相干研究注解，一些蝙蝠物种对于入侵者设立了强盛的第一道防地：纵然没有外来威逼，它们也连结高程度的滋扰素，这些滋扰素会发出警报并对峙匹敌病毒，好比迅速按捺病毒复制，使其掉效。此外，蝙蝠还具备延长的编码卵白质的基因库，这些卵白质会滋扰病毒复制，或者制止病毒脱离细胞，以便对于病毒举行 围歼 。由于蝙蝠的细胞配备了一个有用体系来处置惩罚已经被侵染的细胞身分，称为 自噬 ，这类征象已经被证实有助在断根人类细胞中的病毒。

此外，当病原体入侵时，蝙蝠凡是不会孕育发生过分的炎症反映，由于蝙蝠有几种要领来驯服炎症反映，例如按捺被称为炎症体的年夜份子卵白的活性。Aaron T. Irving说，蝙蝠没有破费年夜量的精神来彻底挣脱病毒，好像容忍了病毒低程度的存于。 于蝙蝠以及它们寄生的病原体之间有一种 以及平条 。 Australia伯内特研究所（Burnet Institute）的病毒学家 Joshua Hayward说。

此刻，曾经经的研究职员以及该范畴的新来者都将眼光从研究蝙蝠迅速以及无不同防备的天赋免疫反映，转向其较慢的、更有针对于性的顺应性反映。 这类反映保留了关在病原体的信息，当它再次碰到它的仇敌时就会当即步履。顺应性免疫被限定于几个特定的细胞类型中，相较天赋免疫反映，顺应性免疫反映研究起来很贫苦。 Hannah Frank说。

除了了细胞，对于细胞生物学家来讲，另有更主要的研究资源 基因组。于2020年以前，约莫有十几个蝙蝠基因组研究，品质乱七八糟。那一年，爱尔兰都柏林年夜学（University College Dublin）蝙蝠生物学家E妹妹a Teeling以及她的同事描写了第一个来自六种蝙蝠的高品质基因组，每一个基因组都属在差别的蝙蝠，而且每一个都清晰地标志了其卵白质编码基因。

该工程是名为Bat1K的全世界基因组同盟的一部门，E妹妹a Teeling是首创人之一。该工程旨于为每一个蝙蝠物种创立高品质的基因组。Teeling说，改过冠年夜风行以来，各人对于蝙蝠的研究乐趣以及投资资金激增，到今朝为止，她们已经经对于约莫80个蝙蝠基因组举行了测序。

高品质基因组的研究意思于在其可用性转变了蝙蝠免疫学范畴。它促成了对于RNA份子以及卵白质的年夜范围研究，并提供了一种对于免疫细胞举行分类的要领，于某种水平上降服了蝙蝠缺少单克隆抗体的坚苦。基因组将成为 很多研究的根蒂根基 ，德国柏林夏里特病院（Charit Universit?tsmedizin Berlin）的病毒学家Marcel M ller说。

也有其他科学家正于使用RNA测序来比力蝙蝠以及人类细胞。例如，法国巴斯德研究所（Institute Pasteur）的病毒学家Nolwenn Jouvenet正于将这类技能与CRISPR基因编纂相联合，并哄骗差别品种蝙蝠的细胞系，研究蝙蝠细胞以及人类细胞自然免疫反映的差异。Jouvenet但愿终极能确定卖力节制病毒复制的基因。

除了了蝙蝠自身体系，情况也会影响病毒流传。Australia新南威尔士年夜学（The University of New South Wales）的生物与情况学家Peggy Eby还于研究蝙蝠的免疫反映与其生态之间的接洽，以更好地相识它们什么时候何地流传病毒，和流传给其他植物的危害。此研究聚焦在注释情况要素对于蝙蝠的影响，和这是否会增长病毒感染的危害。

有限的东西

蝙蝠研究不停睁开，但拦阻也显而易见。好比，研究职员可用的东西很是有限。

新加坡研究基地的成立以及维护成本很高，与尺度试验室小鼠比拟，蝙蝠的有身时间更长，幼崽更少。且于跨越1450种蝙蝠中，只要少数几种会活着界各地的研究基地孳生，包孕新加坡的长舌果蝠（Eonycteris spelaea）、美国的牙买加果蝠（Artibeus jamaicensis）、德国的埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）以及加拿年夜的年夜棕蝠（Eptesicus fuscus），但没有一个基地以冠状病毒宿主的菊头蝠属（Rhinolophus）为主。 人们测验考试过但掉败了。 多是由于研究职员对于它们的栖息偏好不敷相识。Aaron T. Irving说。

假如诱捕野生蝙蝠呢？那会存于后续应战，由于蝙蝠细胞很难于细胞造就皿中孳生。

假如使用用在其他试验植物的东西包呢？蝙蝠缺少单克隆抗体，而免疫学家恰是用它来标志免疫细胞以及卵白质的，研究小鼠以及人体构造的免疫学家已经经 彻底被这些东西宠坏了 ，Thomas Zwaka说。

缺少东西象征着研究职员仍旧没有清晰地相识 蝙蝠免疫体系的基本布局 ，中国科学院武汉病毒研究所研究员周鹏说。

可是，老牌研究职员多年的事情以及新来者的涌入正促使新东西孕育发生，包孕高品质的基因组以及试验室打造的蝙蝠构造。将来十年将看到一些使人高兴的见解，E妹妹a Teeling说， 呈现新发明的独一缘故原由就是孕育发生了新一代东西。

最新的研究也正于弥补蝙蝠免疫反映生物学机制的细节，好比鉴定蝙蝠可能独占的细胞类型。研究职员还于展现蝙蝠耐受病毒传染的各类体式格局，这可以帮忙确定是否存于 一种合用在所有蝙蝠以及所有病毒的全世界机制 ，美国蒙年夜拿州立年夜学（Montana State University）的粘膜免疫学家Diane Bimczok说，他已经经插手了蝙蝠研究的潮水。

Hannah Frank说，许多科学家都对于此范畴孕育发生了年夜量乐趣，她从美国国立卫生研究院（NIH）得到了研究蝙蝠免疫学的资助。 我对于咱们的近况感应很是高兴， Frank说。不外她同时夸大，研究职员对于蝙蝠跨物种免疫反映的研究越多，他们今朝的结论就越恍惚， 咱们也将意想到这个问题有多繁杂。

参考文献：

1 https://www.nature.com/articles/d41586-023-00791-x

2https://www.nature.com/articles/s41586-020-03128-0

3https://www.mdpi.com/1999-4915/10/4/185

4https://www.nature.com/articles/s41586-020-03128-0

5https://www.nature.com/articles/s41586-022-05506-2

6https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2557682/v1

7 https://doi.org/10.1101/2023.02.13.528205

8https://www.cell.com/i妹妹unity/fulltext/S1074-7613(22)00549-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761322005490%3Fshowall%3Dtrue

9https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00041-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867423000417%3Fshowall%3Dtrue

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